El mejor conocimiento de las variantes genéticas que predisponen al cáncer y de los cambios genéticos que experimentan las células tumorales, la inmunoterapia o los virus oncolíticos son algunos de los más recientes y prometedores avances en el tratamiento del cáncer.
En su discurso a la nación en enero de 1971, el presidente Richard Nixon declaró la “guerra contra el cáncer”. Años después su esposa Patricia fue diagnosticada de cáncer de pulmón y falleció en 1993. Dos años después, cuando falleció el propio Nixon, estábamos aún lejos de ganar esa guerra, que todavía continúa después de millones de horas de trabajo y billones de dólares invertidos. Hoy podemos decir que, aunque no hayamos derrotado al cáncer, hemos ganado algunas batallas importantes.
En la actualidad, conocemos con bastante detalle las variantes genéticas por las que unas personas son más propensas a sufrir tumores que otras; conocemos las lesiones genéticas que llevan dentro las propias células tumorales; hemos mejorado los tratamientos convencionales con terapias dirigidas a la causa molecular; sabemos que el sistema inmune y otros procesos celulares pueden ser magníficos aliados en la lucha contra la mayoría de los tumores. De hecho, muchos científicos consideran que el cáncer ha dejado de ser sinónimo de muerte y se ha convertido en una enfermedad crónica y, en no pocas ocasiones, curable.
Diagnosticar a tiempo
Muchos estudios en el campo de la genética se ocupan de relacionar las variantes genéticas de cada persona con la susceptibilidad a desarrollar enfermedades comunes, y el cáncer puede considerarse una enfermedad común. Algunas personas tienen genes “buenos” (en lo que al cáncer se refiere) y su riesgo inicial de desarrollar un cáncer es bajo, pero si viven expuestos durante años a sustancias que favorecen la aparición de tumores, como el tabaco, el alcohol o las radiaciones, el riesgo aumentará notablemente. Y lo mismo sucede al revés.
Pero cada una de las variantes genéticas que predisponen al cáncer (o protegen de él) modifica el riesgo solo un poco, de ahí que no sea nada fácil encontrarlas. Para ello, es necesario estudiar miles de pacientes y de personas sanas para comparar sus genomas y encontrar las diferencias que se asocian estadísticamente con el hecho de haber desarrollado el tumor.
En los últimos años se han llevado a cabo muchos estudios dirigidos a descubrir y caracterizar estas variantes, y en la actualidad podemos utilizar esta información para identificar aquellas personas con un riesgo inicial más alto de lo normal de desarrollar un tumor y someterlas a un seguimiento más estrecho para detectar la enfermedad en las fases iniciales. Esto es crucial, porque la probabilidad de erradicar totalmente un tumor maligno aumenta muchísimo si el diagnóstico se hace cuando el cáncer todavía es incipiente.
El genoma del cáncer
En cualquier caso, la principal causa de un cáncer está precisamente en el genoma de las mismas células tumorales, porque un tumor siempre comienza cuando una célula sufre una lesión genética y se multiplica sin control. Lo más frecuente es encontrar una mutación (un cambio en la secuencia de nucleótidos) en alguno de los genes que controlan el comportamiento celular: la des-coordinación de procesos tales como el crecimiento, la multiplicación o la maduración de las células.
La inmunoterapia es probablemente el arma más potente y prometedora que tenemos hoy en día para combatir tumores
Además, un tumor va adquiriendo nuevas mutaciones en su genoma a medida que crece, y esto le hace resistente a la quimioterapia y generar metástasis. Por este motivo, es fundamental conocer cuáles son los cambios genéticos que las células tumorales van acumulando en sus genomas, ya que nos pueden dar pistas sobre los mecanismos que utiliza el tumor para progresar y posibles formas de atacarlo. Con los años, los investigadores han generado un atlas muy completo del genoma del cáncer, y ese catálogo ha permitido algunos avances importantes en el diagnóstico y en el desarrollo de nuevos fármacos.
La inmunoterapia, un futuro prometedor
La curación de un tumor agresivo que ya ha desarrollado metástasis es algo bastante inusual. Sin embargo, un trabajo publicado en el año 2008 describió precisamente una curación de este tipo en un paciente de 52 años que tenía un melanoma, gracias a la acción del sistema inmunológico del propio enfermo. Nuestro sistema inmune constituye un mecanismo altamente sofisticado que combate todo lo que aparece en nuestro organismo como “extraño” y potencialmente nocivo. Desde hace años los científicos se preguntan por qué los tumores no son eliminados por nuestro sistema inmunológico natural, porque muchas veces fabrican proteínas anómalas que el sistema inmune nunca ha “visto” y esto debería poner en marcha una respuesta inmunológica contra las células del tumor. Por desgracia los tumores son capaces de “esconderse” del sistema inmunológico, por lo que hay que desenmascararlos de algún modo.
En el caso del paciente con melanoma que he comentado, los científicos extrajeron de la sangre del enfermo un tipo de glóbulos blancos llamados “linfocitos T”, que son las células encargadas de destruir a los invasores que entran en el organismo con la etiqueta molecular de “extraño”. Después los pusieron en tubos de ensayo junto con células extraídas del tumor para enseñar a los linfocitos del paciente cómo reconocer y destruir las células del melanoma. Volvieron a inyectar estos linfocitos “entrenados” al mismo sujeto del que se habían extraído inicialmente y dos años después del tratamiento las lesiones tumorales habían desaparecido y el paciente estaba sin síntomas de la enfermedad.
Aunque se trata de una estrategia complicada que no siempre funciona, abrió la puerta a explorar nuevas formas de ayudar al sistema inmune a combatir el cáncer, con resultados excelentes en los últimos años. De hecho, la inmunoterapia es probablemente el arma más potente y prometedora que tenemos hoy en día para combatir tumores, y así lo reconoció el comité Nobel al otorgar el premio de Medicina de 2018 a Jim Allison y Tasuku Honjo por sus trabajos pioneros en este campo. Descubrieron, respectivamente, dos proteínas llamadas CTLA-4 y PD-1 que actúan como frenos de los linfocitos T impidiéndoles atacar las células cancerosas, y demostraron que al bloquear estas moléculas se pone en marcha una potente respuesta anti-tumoral. Fármacos como ipilimumab, nivolumab o pembrolizumab están basados en esos hallazgos, y en la última década la inmunoterapia ha logrado tasas de éxito nunca antes alcanzadas.
Virus oncolíticos contra el cáncer pediátrico
Pero los tumores son auténticas máquinas de selección natural, precisamente por su gran capacidad de mutar, y esto hace que muchos tratamientos dejen de funcionar con el tiempo. Esto lleva a los investigadores a desarrollar fármacos de segunda o tercera generación, pero en muchos casos lo que mejor funciona es combinar distintos tipos de tratamientos. Sirva como muestra un trabajo publicado el pasado mes de agosto por oncólogos británicos que añadieron a la inmunoterapia un fármaco que actúa sobre el genoma de las células tumorales des-metilando el ADN. Más de un tercio de los pacientes del estudio, en los que la inmunoterapia había dejado de funcionar, respondieron al tratamiento combinado y se frenó la progresión del tumor, lo cual resulta muy esperanzador especialmente porque fue efectivo en varios tipos de cáncer.
Aún así, algunos tumores son tan agresivos que no se pueden curar, y esto resulta especialmente dramático en el caso de ciertos tipos de cáncer pediátrico. En estos pacientes los investigadores exploran nuevas vías de ataque, como la creación de virus oncolíticos, es decir, virus diseñados específicamente para “romper” tumores. Además de destruir las células tumorales, estos virus también potencian el ataque del sistema inmune en aquellos casos más resistentes a otros tratamientos.
Recientemente, por ejemplo, la prestigiosa revista New England Journal of Medicine publicó una investigación realizada por científicos españoles en la que se demostró por primera vez la eficacia de un tratamiento con virus oncolíticos frente a un tumor cerebral pediátrico tremendamente agresivo, en el que los niños afectados habitualmente sobreviven menos de un año con el tratamiento convencional de radioterapia. La inyección del virus antes de la radioterapia prolongó la supervivencia media hasta los 18 meses, y en algún caso más tiempo. Puede parecer un avance pequeño, pero extender un 50% la supervivencia en un cáncer tan agresivo y refractario a cualquier otro tratamiento es realmente esperanzador.
Como se ve, estamos aún lejos de poder declarar victoria en la guerra contra el cáncer. Hemos ganado batallas importantes en muchos frentes, pero la curación definitiva es una meta todavía lejana. Hoy en día sabemos muchísimo más sobre la biología del cáncer que hace unas décadas, y algunos de los avances han sido espectaculares. Quizás esto sea todo lo que podemos esperar. Lo que es seguro es que los próximos años seguirán siendo testigos de pequeñas o grandes victorias en nuestro intento de dominar esta dolencia.
Javier Novo
Catedrático de Genética