Encontrar la panacea, el remedio para todas las enfermedades, ha sido el sueño ilusorio perseguido durante siglos por chamanes, brujos y alquimistas. Al mostrarse irrealizable, médicos e investigadores han tenido que conformarse con metas menos ambiciosas. Con todo, en el último siglo algunos avances científicos han dado un vuelco al tratamiento de infecciones, insuficiencias orgánicas, tumores y dolores. Y así, farmacias y botiquines se han llenado de analgésicos, antibióticos, anticoagulantes, quimioterápicos, vacunas y antipsicóticos.
Pero no bastan. Bacterias y virus se han hecho resistentes, hay tumores que resurgen y demencias imparables. Descubrir fármacos ‘cuasi-milagrosos’, como la aspirina o el omeprazol, es el objetivo de la poderosa industria farmacéutica. Y la obesidad, que se ha convertido en un grave problema de salud pública en las últimas décadas, es una de sus dianas principales.
Tras el fracaso de algunos fármacos indicados para esta enfermedad (sibutramina, lorcaserin, rimonabant, fenfluramina o efedrina) retirados por graves efectos adversos, y la aprobación de otros con efectos limitados en la pérdida de peso (del 2-3 %), como orlistat, fentermina-topiramato y naltrexona-bupropión, en el año 2021 estalló la locura del antidiabético Ozempic, nombre comercial de la semaglutida, cuando la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) aprobó su empleo contra la obesidad (al año siguiente lo haría la Agencia Europea de Medicamentos). Como bien explicaba hace dos años Helena Farré en Aceprensa, su éxito repentino se debió a una combinación de factores: el testimonio de famosos que lo habían probado, como Kim Kardashian y Elon Musk, el influjo de las redes sociales, la idolatría de la delgadez, el aumento galopante de la obesidad y –lo que debía haber sido el principal reclamo– la publicación de una serie de estudios, principalmente uno aparecido en The New England Journal of Medicine en 2021, que comprobaron pérdidas de peso del 10 % tras 65 semanas de terapia, algo nunca visto.
Un medicamento, muchos beneficios
La semaglutida, de la compañía danesa Novo Nordisk, especializada en productos contra la diabetes, es un análogo de la incretina GLP-1 (péptido similar al glucagón 1), una hormona que se libera en el intestino tras la ingesta de alimentos y actúa directamente sobre sus receptores específicos. Su diana principal es el páncreas: estimula la liberación de insulina e inhibe el glucagón. Así consigue regular los niveles de glucosa en la sangre. Por eso, su finalidad esencial es el tratamiento de la diabetes tipo 2.
Además del efecto antidiabético, los fármacos GLP-1 han demostrado beneficios para la presión arterial, el hígado, el riñón o incluso el deterioro cognitivo
En realidad, esta familia de fármacos (GLP-1 o incretinomiméticos) tiene veinte años de historia. El primero, la exenatida, de AstraZeneca, desarrollado gracias a un péptido hallado en 1990 en la saliva venenosa del monstruo de Gila, se aprobó en 2005. Luego llegaron otros como la liraglutida o la dulaglutida, todos con indicación antidiabética. Pero, con el uso, se fue observando que, además de los efectos positivos en el control glucémico, los pacientes perdían peso. De hecho, la liraglutida y la exenatida se han empleado de manera no oficial para ese fin. Después de varios ensayos clínicos, el espaldarazo de las autoridades sanitarias catapultó al Ozempic, que, en su versión adelgazante, se llama Wegovy.
En poco tiempo se ha ido viendo además que estos fármacos reducen la presión arterial, protegen al hígado y al riñón e incluso parecen frenar el deterioro cognitivo asociado a la edad. Por otro lado, su acción saciante podría aplicarse al tratamiento del alcoholismo. Además, un amplio análisis (con casi 2,4 millones de participantes, todos estadounidenses) publicado en Nature Medicine el pasado enero confirmó que, comparados con los grupos de control –personas que consumieron otro tipo de antidiabéticos o no tomaron nada–, los usuarios de GLP-1 experimentaban un efecto protector contra trastornos de la coagulación y cardiometabólicos (como trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, ictus, parada cardiaca, insuficiencia cardiaca e infarto de miocardio). También tenían un menor riesgo de trastornos por consumo de drogas, trastornos psicóticos, convulsiones, infecciones bacterianas y neumonía. “Los fármacos GLP-1 –señalaba Ziyad Al-Aly, profesor de la Universidad de Washington en St. Louis y coordinador del estudio– actúan sobre receptores que se expresan en áreas cerebrales implicadas en el control de impulsos, la recompensa y la adicción, lo que podría explicar su eficacia para frenar el apetito y contener las adicciones. Al reducir la inflamación en el cerebro, conducen a la pérdida de peso y a la mejora de la salud cerebral”. También se investiga su eficacia en demencias y Alzheimer, artrosis y apnea del sueño.
Si Ozempic es el producto estrella de Novo Nordisk, su principal competidor es Mounjaro, del laboratorio estadounidense Eli Lilly, cuyo principio activo es la tirzepatida y que llegó a España el año pasado. Una comparación publicada en enero en la revista eClinicalMedicine, del grupo The Lancet, que analizó 154 ensayos controlados aleatorizados con un total de 112.515 participantes, concluyó que la tirzepatida tuvo mayor efecto de pérdida de peso (casi un 20 %) que la semaglutida (12 %), así como una acción antihipertensiva más fuerte; redujo mejor los triglicéridos, la glucosa en ayunas y los niveles de hemoglobina glucosilada. Tanto tirzepatida como semaglutida se asociaron con efectos gastrointestinales adversos.
Si la tirzepatida de Lilly logra una mayor pérdida de peso que Ozempic se debe a su efecto dual sobre los receptores GIP (péptido insulinotrópico dependiente de glucosa) y GLP-1 (péptido similar al glucagón tipo 1). Para afianzar aún más su posición, Lilly ultima los ensayos con retatrutida, un triple agonista de los receptores GIP, GLP-1 y glucagón, que parece aumentar la pérdida de peso hasta el 24 %, y encima resulta muy eficaz contra la enfermedad del hígado graso, frecuente en personas obesas.
Efectos secundarios
Pero, como todos los fármacos, los GLP-1 tienen un lado oscuro. Los numerosos estudios que se han publicado sobre ellos –hay casi 3.000 en la base PubMed– han ido observando que pueden causar pérdida de masa muscular, trastornos gastrointestinales (náuseas, vómitos, diarrea, flatulencia, dispepsia e hipoglucemia), hipotensión, síncope, artritis, nefrolitiasis, nefritis intersticial y pancreatitis. Se los ha relacionado asimismo con un incremento del riesgo de neuropatía óptica isquémica anterior. Incluso ya se habla de la ‘cara Ozempic’: personas con piel sobrante en el cutis tras haber adelgazado que tienen que recurrir a cirugías estéticas.
Los efectos secundarios y el alto porcentaje de abandono registrados en algunos ensayos recomiendan ser cautelosos en su prescripción
La euforia inicial está dando paso a un realismo farmacológico a medida que se observan sus ventajas y sus inconvenientes. Tanto para la diabetes como para la obesidad, estos fármacos han sido concebidos como tratamientos crónicos y, a largo plazo, como complemento a la dieta y el ejercicio. Sin embargo, según un ensayo publicado en The New England, casi el 30 % de los participantes que consumían semaglutida abandonaron el fármaco en los dos años y medio que duró el seguimiento. En condiciones reales de uso se ha estimado que, al año de iniciar el tratamiento, el porcentaje de cese de la terapia se sitúa entre el 50% y el 75 %. Hay que añadir que, salvo para diabéticos, el fármaco, que se administra en inyecciones semanales, no está financiado por la Seguridad Social y su coste oscila entre 200 y 300 euros al mes.
Un boom comercial que pide prudencia
Como era de esperar, y ante un campo tan inmenso como el de la obesidad, el filón abierto por los GLP-1 ha atraído a varias compañías. Y mientras muchas personas adelgazan gracias a los GLP-1, sus fabricantes no dejan de engordar sus cifras de negocio.
El año pasado Novo Nordisk, fabricante de Ozempic y Wegovy, obtuvo un beneficio neto de 13.535 millones de euros, un 20,7 % más que en 2023. En buena medida, este incremento se debió a Ozempic, cuyas ventas aumentaron un 26 % y que ya se ha situado como el segundo fármaco que más ingresos ha generado, por detrás del antitumoral Keytruda, de la compañía MSD. En España, las ventas conjuntas de Ozempic, Wegovy y Mounjaro ascendieron a 4,8 millones de dosis en 2024. Las Olsen, economista jefe de Danske Bank, decía en Business Daily que «si en 2023 Dinamarca tuvo un crecimiento del PIB del 1,9%, sin Novo Nordisk habría sido del 0 %”.
Por su parte, Eli Lilly duplicó su beneficio neto y aumentó sus ingresos más de un 30%. Las ventas de Mounjaro y Zepbound, las dos marcas de tirzepatida para diabetes y para perder peso, sumaron casi 16.000 millones de euros.
Atraídos por las rentables expectativas, en los laboratorios farmacéuticos de medio mundo se preparan un centenar de fármacos adelgazantes con efectos en los receptores conocidos y en otros nuevos, algunos de los cuales intentan evitar los perjuicios de los GLP, según se informaba hace un mes en Nature.
Ante el entusiasmo mundial y la carrera investigadora por aumentar la potencia de los GLP, los médicos siguen pidiendo prudencia con estos fármacos y aconsejando medidas naturales como dieta sana y ejercicio. Son conscientes, sin embargo, de que, además de para los diabéticos, están beneficiando a muchos obesos para quienes la cirugía bariátrica, de reducción de estómago, era la única opción. Y desde diversas entidades de pacientes y sociedades médicas se reclama su financiación pública, al menos para casos de obesidad mórbida. Un gasto excesivo que por ahora los desbordados ministerios de Sanidad intentan evitar, quizá en espera de que dentro de no muchos años expiren las patentes y aparezcan los adelgazantes genéricos.