La tentación de publicar sólo ensayos clínicos positivos y de esconder los negativos, como indica un reciente análisis de la Biblioteca Cochrane, supone un despilfarro de recursos y un perjuicio para los avances sanitarios.
En la historia de la medicina se considera al médico escocés James Lind (1716-1794) como el pionero de los ensayos clínicos. Inquieto por los estragos del escorbuto en la marinería, que se atribuía a la mala dieta, al agua sucia, al trabajo duro y a las condiciones insalubres de la vida a bordo, en un viaje en el Salisbury, en 1747, se le ocurrió dividir a 12 marineros enfermos en seis parejas y a cada una de ellas le suministró un suplemento diferente en su dieta: sidra, elixir vitriólico (ácido sulfúrico diluido), vinagre, agua de mar, dos naranjas y un limón, o una mezcla purgante. Como resultado del que se ha considerado “el primer ensayo clínico de la historia”, solo los dos marineros que tomaron la fruta mejoraron, a pesar de que se acabaron los limones y las naranjas a los seis días de navegación. Así lo relataría en 1753 en su obra A treatise of the scurvy.
Lind acertó al controlar las variables del experimento de modo que todos los sujetos estuvieran en condiciones similares. Escogió a pacientes con síntomas parecidos, los mantuvo en el mismo lugar y les suministró una dieta común, aparte de los suplementos, aunque sin un grupo control. Tuvieron que transcurrir 42 años desde la publicación de su obra hasta que la Marina británica impuso en 1794 los cítricos en la dieta de todos los marineros.
Según una base de datos estadounidense, cerca de un tercio de los ensayos clínicos en todo el mundo se retiran o no cumplen con la normativa para desarrollarse
El número de ensayos fue creciendo y refinándose poco a poco al ritmo del descubrimiento de nuevos fármacos y terapias, sobre todo tras la Segunda Guerra Mundial, y espoleados por desafíos como la polio, el VIH o la reciente pandemia de covid-19, para la que se contabilizan unos 2.000 ensayos clínicos con todo tipo de remedios. La aspirina, por ejemplo, un fármaco con 125 años de historia, cuenta con casi 80.000 estudios que la mencionan en la base PubMed, y en la web Clinicaltrials.gov, de Estados Unidos, se registran 2.004 ensayos con el conocido analgésico, a razón de casi un centenar al año.
Esta última web, de los Institutos Nacionales de Salud de EE UU., acumula desde su creación en el año 2000 hasta ahora unos 520.000 ensayos de todo el mundo. Tal volumen es un poco engañoso. Alrededor de un 10% se suspenden o retiran; a otro 15-20% les faltan requisitos exigidos por la normativa, y casi la mitad se encuadran en la categoría “fase N/A” (not applicable), que, según la Food and Drug Administration de Estados Unidos, corresponden a estudios de viabilidad, ensayos conductuales y otros de diverso género, no de fármacos ni de productos biológicos. Un tercio de esos ensayos son de Estados Unidos y la quinta parte de China.
Los ensayos más grandes y con éxito se publican más
En noviembre pasado, la organización Cochrane publicó una amplia revisión de 204 informes que rastrearon 165.135 ensayos clínicos efectuados entre 1992 y 2023. Solo un poco más de la mitad (53%) se publicaron completos. La media de tiempo hasta la publicación fue de unos 4,8 años desde el reclutamiento del primer participante y de 2,1 años desde la fecha de finalización del ensayo.
Los ensayos con resultados positivos (es decir, estadísticamente significativos a favor del grupo experimental) tuvieron más probabilidades de publicarse que aquellos con resultados negativos o nulos, y tardaron menos tiempo en publicarse: 2 años frente a 2,6.
La falta de publicación de muchos ensayos da lugar a investigaciones redundantes y a un escamoteo de observaciones científicas
Asimismo, los ensayos grandes, con más pacientes, tuvieron más probabilidades de publicarse que los más pequeños, y tardaron también menos tiempo en hacerlo. Y fue más probable que se publicaran ensayos multicéntricos (aquellos en los que participan varias instituciones médicas) que unicéntricos, así como los financiados por fuentes públicas (gubernamentales o académicas) que los sufragados por la industria (compañías farmacéuticas u organizaciones lucrativas). Hay que recordar que el reclutamiento de pacientes o participantes es quizá la tarea más complicada de un ensayo, y que sigue habiendo deficiencias en la inclusión más equitativa de mujeres y niños.
El equipo investigador, dirigido por Marian G. Showell, concluye que, según los datos de la revisión, “la difusión de ensayos sigue siendo deficiente, pues solo la mitad se publican”, lo que da lugar a investigaciones posteriores redundantes, a un escamoteo de observaciones científicas y a un despilfarro de tiempo, dinero y recursos. “Los factores que aumentan las posibilidades de publicación y de que esta sea rápida son los resultados positivos, los tamaños muestrales grandes y la financiación de fuentes no comerciales. Las diferencias en las tasas de publicación dan lugar a sesgos de publicación y a un desfase temporal que podrían afectar a los hallazgos y, en última instancia, a las decisiones sobre los tratamientos”.
China acelera
Los diversos registros mundiales, continentales o nacionales originan contabilidades dispares, según se consulten unos u otros. Así, frente a los 20.000-30.000 ensayos anuales que va acumulando Clinicaltrials.gov, el reciente informe Evaluando el ecosistema de ensayos clínicos en Europa, elaborado por la consultora Iqvia para la Federación Europea de Industrias y Asociaciones Farmacéuticas (Efpia) y Vaccines Europe, indicaba que en 2023 se habían iniciado en todo el mundo casi 8.000 ensayos clínicos comerciales (de fármacos). Estados Unidos (1.719 ensayos), China (1.412), Japón (546) y España (485) son los países en cabeza de la clasificación mundial. Frente a la pérdida de competitividad europea en este campo (del 22% al 12% del total), China ha multiplicado el número de ensayos en la década 2013-2023, pasando del 5% al 18%; Estados Unidos ha bajado del 28% al 23% y Asia (sin contar China y Japón) ha pasado del 11% al 15%. La oncología, las enfermedades infecciosas y la neurología son las áreas terapéuticas con más ensayos.
El informe presenta a España como un caso de éxito, al alcanzar la primera posición europea por número de ensayos iniciados en 2023. Este avance se debe principalmente a la temprana implantación, en 2016, de la regulación europea de ensayos clínicos. La inversión española en esta área ha crecido a un ritmo del 5,7% anual: desde 479 millones de euros en 2012 a 834 millones en 2022. Se trata, al margen de su indudable utilidad sanitaria, de un mercado muy apetitoso, estimado para este año en unos 500.000 millones de dólares en todo el mundo.
Entre los factores que atraen dichas inversiones, el documento destaca la calidad del sistema de salud de España y la infraestructura hospitalaria, un modelo de colaboración efectivo entre la industria y las entidades públicas, y la ubicación de centros de investigación punteros en varias ciudades importantes.
El último informe de la Asociación Española de Laboratorios de Medicamentos Huérfanos y Ultrahuérfanos eleva a 834 el número de ensayos clínicos autorizados en España en 2023: incluye todos los ensayos, no solo los comerciales por la industria. Y añade que entre 2019 y 2023 se realizaron en España 4.610 ensayos clínicos con la participación de 285.429 personas. De ellos, 1.032 se centraron en enfermedades raras.
Tras los dos primeros años de vigencia del nuevo Reglamento europeo de Ensayos Clínicos, las cifras de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), correspondientes a 2022-2023, han confirmado la primera posición de España. Así, de los 2.500 ensayos autorizados en la Unión Europea a través del nuevo sistema de registros centralizados CTIS (que arrancó el 31 de enero de 2022 y que será obligatorio a partir del 31 de enero de 2025), los centros españoles participaron en 1.136, un 45% del total, por delante de Francia con 978 participaciones en ensayos y Alemania con 914. Además, España también lidera la coordinación y autorización de los ensayos multinacionales dentro de las fronteras europeas a través de la Agencia Española de Medicamentos.