Las células madre y su camino hacia la clínica

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Duración lectura: 12m. 43s.

La investigación con células madre se ha convertido en uno de los campos más prometedores para hacer realidad la Medicina regenerativa. Pero muchas veces las informaciones se ven condicionadas por una visión parcial de las cuestiones bioéticas y médicas que están en juego. César Nombela, catedrático de Microbiología en la Universidad Complutense, acaba de publicar en la editiorial Edaf el libro Células madre, encrucijadas biológicas para la Medicina (1), con el fin de divulgar la realidad actual y las posibilidades abiertas por estas investigaciones. Reproducimos algunas páginas en las que contrasta los avances obtenidos con células madre adultas y con las de origen embrionario.

No hay experiencia del empleo de células de origen embrionario en clínica humana. Al contrario de lo que sucede con las adultas, no se ha podido diseñar estudio alguno de terapia experimental con líneas de células madre humanas de origen embrionario. Las células de origen embrionario crecen con mayor vigor en las placas de cultivo, y muestran una pluripotencialidad notable comparadas con las adultas. Por ello se ha logrado inducir su diferenciación “in vitro” hasta generar la mayor variedad de tipos celulares. Sin embargo, sigue siendo inseguro tratar con células de este tipo.

Células embrionarias: empleo inseguro

Dejando aparte la valoración ética del empleo de embriones humanos para derivar células madre, hay dos razones por las que el hipotético empleo de células madre embrionarias resulta tan inseguro que hasta ahora no se ha podido abordar ningún tratamiento con células de este tipo. En primer lugar, está el problema de la compatibilidad inmunitaria, por la limitación en el número de líneas celulares. El segundo problema es el del potencial cancerígeno de las células de origen embrionario cuando son trasplantadas a un organismo adulto, como ha puesto de manifiesto la experimentación animal.

Las líneas existentes de este tipo de células madre derivan de unos pocos embriones, lo que supone por tanto un conjunto muy limitado de posibilidades desde el punto de vista de la histocompatibilidad. Los trasplantes de médula ósea son en muchos casos trasplantes alogénicos, es decir, el receptor del trasplante recibe células de otra persona. Generalmente, la compatibilidad se logra buscando posibles donantes entre parientes próximos, con lo que las probabilidades de que haya compatibilidad son altas.

Pero, a falta de donantes emparentados histocompatibles, hay posibilidades de encontrar donantes compatibles no emparentados en los bancos de médula ósea o en los de células de cordón umbilical, dotados generalmente de un número muy elevado de muestras. No es el caso de las células de origen embrionario. De hecho, el establecimiento de bancos dotados de miles de líneas celulares representaría un notable esfuerzo, tiempo y recursos. Hoy por hoy, estamos lejos de disponer de bancos con decenas de miles de líneas que facilitaran el hallazgo de células compatibles para muchos receptores.

Se han tomado iniciativas para la creación de bancos de células humanas de origen embrionario. El UK Stem Cell Bank, fundado por dos de los consejos de investigación británicos (el Medical Research Council y el Biotechnology and Biological Sciences Research Council), albergaba, en octubre de 2005, 24 líneas celulares, ninguna de las cuales puede ser usada en tratamientos en humanos. El US National Stem Cell Bank, que se situará en el WiCell Research Institute, en Madison (USA), cuenta con una importante dotación económica de los National Institutes of Health para archivar y distribuir las líneas de células madre humanas de origen embrionario, aprobadas para su manejo en proyectos financiados con fondos federales. Con carácter más especializado, se ha creado en Edimburgo la rama europea del Stem Cell Sciences de Melbourne (Australia), que desarrolla células madre neurales, similares a las encontradas “in vivo”, y derivadas tanto de embrionarias como de fetales y de tejido cerebral de adulto. Se plantea su puesta a punto sobre todo para investigación biomédica y pruebas “in vitro” de fármacos. (…). Se han aprobado otros bancos, como el de Granada (España), cuya evolución y posibilidades están por sustanciarse.

Formación de tumores

En cualquier caso, el establecimiento de líneas de células madre de origen embrionario no es una tarea sencilla, son varios los problemas técnicos que han de superarse, sigue siendo un reto asegurar la obtención de líneas de células de origen embrionario de suficiente madurez, funcionalidad y pureza. Entre las dificultades está la sustitución, en los medios de cultivo, del lecho nutritivo de células de ratón (fibroblastos) normalmente empleado para su cultivo. Esta sustitución ya se ha logrado en algunos casos, pero está por resolverse con carácter general. Por ello, las células madre pueden incorporar productos de origen animal a los componentes de su membrana, lo que determina una modificación química que potencia su capacidad antigénica, con mayor riesgo de rechazo inmunitario (…).

El segundo problema, el de mayor envergadura, está en la capacidad tumorgénica de las células madre de origen embrionario. No cabe en esto, ni en casi nada, establecer generalizaciones, pero es de lógica pensar que el mayor potencial de crecimiento y diferenciación puede hacer menos controlable el desarrollo de las células. La experimentación animal demuestra en muchos casos esta capacidad de formación de tumores, fundamentalmente teratomas, en los que aparecen células diferenciadas de los tipos más diversos (…).

¿Embrionarias frente a adultas?

(…) La contraposición de un tipo y otro de células madre está directamente en la raíz de una cuestión de capital importancia. Se trata de valorar lo que significa el embrión humano en sus estadios más iniciales, la consideración ética que merecen las intervenciones que puedan destruirlo para propósitos instrumentales y la protección jurídica que se le debe conceder en el ordenamiento legal.

(…) ¿Cuál es la realidad actual de su empleo en tratamientos experimentales? Aparte de ensayos de reducido alcance, ya hemos señalado que la única forma de avanzar será realizar ensayos clínicos rigurosos y fiables, cuyos resultados puedan ser contratados para alcanzar conclusiones de valor científico. La web www.clinicaltrials.gov recoge un buen resumen de ensayos clínicos en todo el mundo. En ella se informa de más de 550 ensayos registrados con células madre adultas, la mayor parte ensayos diseñados para tratamientos de enfermedades, mientras que unos pocos se refieren simplemente a la recogida de materiales celulares que podrían utilizarse para tratar. Solo aparecen dos estudios planteados con células madre embrionarias, ninguno de los cuales constituye un ensayo clínico con enfermos, sino que se refieren a la creación de bancos de líneas celulares a partir de embriones que puedan ser donados para investigación y, en su caso, experimentación clínica. (…)

Ensayos clínicos con células madre adultas

La cantidad más que notable de ensayos con células madre adultas que están en marcha nos permite pronosticar que su número se incrementará notablemente (…). Es imposible detallar la riqueza de posibilidades, y lo sugerente que resulta para el avance de la medicina regenerativa tal cantidad de planteamientos de experimentación con estas células. Las principales conclusiones son:

– La inmensa mayoría de los ensayos –la práctica totalidad– se basan en células madre hematopoyéticas, por algo constituyen la fracción de células madre con propiedades mejor documentadas y con un notable potencial para el tratamiento.

– Una mayoría absoluta de los ensayos experimentan sobre el tratamiento de trastornos hematológicos de muy diversa índole, incluyendo aplasias medulares, hemoglobinopatías y otras deficiencias de sistema hemático, pero sobre todo tumores del tipo de las leucemias y linfomas. En general, se trata de reconstituir el sistema hematopoyético del enfermo. Los trasplantes de células derivadas de médula ósea, que se plantean en los ensayos, pueden ser autólogos (células extraídas del propio enfermo, que son posteriormente trasplantadas tras suprimir su sistema hematopoyético) o alogénicos (células procedentes de un donante distinto del enfermo).

– La utilización de células de cordón umbilical –entre las que abundan las células madre– constituye un capítulo también muy bien representado, su papel es similar al de las células derivadas de médula ósea.

– Se extienden notablemente los ensayos de reparación de músculo cardiaco, asi como de corrección de otros daños como los de válvulas y arterias, siempre con células madre derivadas de la médula ósea, administradas directamente mediante perfusión en el órgano, en enfermos afectados de cardiopatías de distintos grados.

– La apuesta por las células derivadas de médula ósea es tan grande que se plantean muchos ensayos para estimular su sobreproducción y liberación a sangre periférica, lo que facilita su obtención y/o su efecto terapéutico, por tratamiento con sustancias diversas.

– Igualmente se intenta en diversos ensayos aprovechar el potencial de estas células para regenerar el tejido periodontal, reparar fracturas óseas, traumatismos cerebrales o corregir trastornos diversos como la diabetes tipo I, todo un catálogo de posibilidades abiertas.

– De forma muy limitada, se plantea ya obtener otros tipos de células madre adultas para tratamientos, entre ellas están progenitores de oligodendrocitos humanos, tras cirugía craneal o células madre de tejido mamario.

No hay ensayos clínicos con células madre embrionarias

La enorme cantidad de ensayos resumida anteriormente contrasta con la ausencia de tratamientos experimentales con células derivadas del embrión. Las razones fundamentales ya se han explicado anteriormente; a pesar de todo, muchos insisten en señalar que la verdadera medicina regenerativa empezará cuando se puedan emplear células embrionarias. ¿Es esta una propuesta razonable? Para responder a esta pregunta hay que analizar en qué medida las células madre embrionarias podrán superar el “impasse” y entrar en la experimentación clínica, así como valorar qué limitaciones existen en las células madre adultas que pudieran superarse con células de origen embrionario.

Está fuera de duda que las líneas de células pluripotentes derivadas de embriones constituyen sistemas muy adecuados para experimentar y profundizar en las características de este tipo de células. Bien es verdad que, a mi juicio, la mayor parte de las preguntas de investigación que cabe abordar se pueden formular investigando con células de animales. Entre ellas están todo lo relacionado con los mecanismos de multiplicación y transdiferenciación, los controles del proceso, los genes que actúan y su programación, así como la forma de “domesticar” estas células para su utilización en trasplantes, sin que su descontrol conduzca a la formación de tumores. Asimismo, cabe pensar en introducir modificaciones genéticas en estas líneas celulares, como un instrumento más, tanto para su estudio como para su potencial empleo terapéutico.

Desde un punto de vista metodológico, en cuanto a su puesta a punto para posibles tratamientos, es necesario mejorar la obtención de líneas celulares a partir de embriones. Hace falta suprimir los materiales de origen animal de los medios de cultivo, incluyendo las células de ratón que se usan para nutrir a las líneas de células madre que se propagan. Es esta una limitación que parece comienza a superarse. Sin embargo, no está claro si la totalidad de las células de la masa interna del blastocisto tienen la misma opción de crecer y dar lugar a líneas estables, o es más bien una fracción de las mismas, lo que plantea el problema de la homogeneidad de los cultivos.

Igualmente hace falta establecer los mejores controles para la diferenciación “in vitro” de las células, al objeto de dirigirlas hacia el tipo de células que interese, dada la notable plasticidad de las células de origen embrionario. Tal vez, inducir una diferenciación previa al trasplante pudiera limitar el problema de la formación de tumores, como sugieren algunas observaciones obtenidas con ratón y rata. Pero esto no es muy seguro, por lo que las dudas antes de administrar células madre embrionarias en cualquier tratamiento experimental en humanos pueden persistir notablemente, hasta hacer el ensayo éticamente inaceptable.

Se necesitaría una gran cantidad de embriones

Sin embargo, aun contando con la superación de los escollos anteriores, si se aceptara tratar enfermedades con células derivadas de embriones, habría que superar uno nuevo de forma rápida, casi inmediata, el de la disponibilidad en gran escala. No me refiero a la cantidad de células cultivadas, que podría resolverse con su cultivo en grandes cantidades. Me refiero a la variedad de líneas de células embrionarias que deberían estar disponibles, para cubrir un elenco suficiente en el que encontrar células histocompatibles, desde el punto de vista inmunitario, para la mayoría de los enfermos que pudieran someterse a este tratamiento experimental, propio de un ensayo clínico. (…)

Descartada la posibilidad de trasplante autólogo, ¿cuántas líneas embrionarias habrían de estar en los bancos para disponer de una variedad suficiente de compatibilidades? Cualquier cifra que se considere, aunque sea muy inferior a las de los bancos existentes de médula ósea o de cordón umbilical, supondría siempre un esfuerzo grande, se necesitaría una gran cantidad de embriones para destinarlos, no a la procreación, sino a la creación de bancos de células madre.

En definitiva, no es de extrañar que la ventaja notable de las células madre adultas esté en su disponibilidad. Tanto por ser adecuadas para trasplante autólogo en muchos casos, como por su disponibilidad en bancos ya existentes, u otros que se creen, como por la opción siempre posible de buscar nuevos donantes adecuados. La introducción en clínica de las células madre adultas, bien es verdad que hasta ahora muy limitada, lleva no obstante una notable ventaja a la de las células embrionarias.

Ello, a mi juicio, justifica conceder a las células madre adultas un grado notable de prioridad.

Las células del adulto existen en nuestro propio organismo o en el de personas que pudieran donarlas a otras con garantías de histocompatibilidad. Con las técnicas actuales, para disponer de células de origen embrionario en una variedad suficiente, siempre será necesario crear los embriones adecuados y proceder a su destrucción para extraer las células correspondientes. La vía embrionaria requiere como mínimo la valoración de que el embrión humano pueda ser también un instrumento terapéutico, con todo lo que eso implica.

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(1) César Nombela. Células madre, encrucijadas biológicas para la Medicina. Edaf. Madrid (2007). 226 págs. 20,20 €€.
© 2007 César Nombela Cano.
© De esta edición: Editorial Edaf, S.L.