Cincuenta años de la píldora

Hace 50 años se autorizó en Estados Unidos la venta al público del primer anticonceptivo oral a base de hormonas. Desde entonces, millones de mujeres han usado la píldora, y se han podido conocer cada vez mejor sus efectos secundarios. Los estudios disponibles prueban que tiene riesgos más o menos importantes según el tipo de usuarias, y que estos riesgos no han desaparecido con las píldoras de última generación. Inicialmente, los anticonceptivos combinados (AC) que contienen hormonas femeninas (estrógenos y progestágenos) suscitaron miedos porque aumentaban el riesgo cardiovascular (infarto de miocardio, trombosis cerebral). Esto llevó a reducir progresivamente las dosis de estrógeno. Se pensaba que el estrógeno era el único responsable. Así, surgieron sucesivamente AC de primera, segunda y tercera generación. Además se introdujeron nuevas moléculas de progestágenos. ¿Qué cambia con los de última generación? Durante un tiempo se admitió que los AC más recientes ya no incrementaban el riesgo cardiovascular. Por desgracia, a mediados de los años noventa se supo que eran precisamente los AC de tercera generación (Minulet, Gynovin, Microdiol, Meliane, Melodene, Gestinyl) los asociados a mayor riesgo de trombosis, pero no de tipo arterial sino venosa. Esto es importante, porque en mujeres menores de 40 años la trombosis venosa (en las venas de las extremidades o en la vena pulmonar, que puede ser mortal) es unas 5 veces más frecuente que la arterial (que puede producir infarto de miocardio o accidente cerebrovascular). Actualmente está claro que todos los AC aumentan el riesgo de trombosis venosa. El riesgo absoluto es de por sí muy bajo en mujeres jóvenes y sanas. Por eso, en ellas son excepcionales los casos atribuibles a AC, aunque el efecto adverso cardiovascular puede ser más importante en fumadoras, obesas, hipertensas, diabéticas o mujeres con migraña. Los riesgos de trombosis venosa periférica, embolia pulmonar o trombosis venosa cerebral asociados a AC se incrementan mucho si la mujer tiene propensión a la trombosis (trombofilia). Esto ocurre en mujeres con mutación del factor V de Leiden de la coagulación (aproximadamente el 4% de las mujeres), o con otras trombofilias, que incluyen la deficiencia de antitrombina, de proteína C, de proteína S, la resistencia a proteína C activada, mutación del gen de la protrombina, hiperhomocisteinemia o anticuerpos antifosfolípidos. Como no se hace una detección sistemática de estas alteraciones, no es fácil saber si una mujer que empieza a usar AC pertenecerá o no a alguno de estos grupos con propensión a trombosis. Píldora y cáncer de mama Además de los efectos adversos cardiovasculares de los AC, surgieron dudas acerca de su papel cancerígeno. La International Agency for Research on Cancer (IARC) y la Organización Mundial de la Salud (OMS) clasificaron ya en 1999 a los AC como carcinógenos demostrados para los seres humanos (Grupo 1). Se argumenta en su defensa que el mayor riesgo de cáncer de mama observado en algunos estudios se compensa con un menor riesgo de cáncer de ovario o endometrio. La realidad es que el cáncer de mama es muy frecuente y los otros son mucho más raros, por lo que al proteger de lo raro y perjudicar en lo frecuente, su saldo es desfavorable. No todos los estudios epidemiológicos han hallado un mayor riesgo de cáncer de mama en las consumidoras de AC. Casi todos estos estudios comparan el uso de AC entre casos (mujeres con cáncer) y controles (mujeres sin cáncer). Estos diseños de casos y controles son propensos a errores de diversos tipos que pueden invalidar los resultados, por lo que no siempre se pueden considerar como prueba de una relación verdaderamente causal. Se podría salir de dudas si se hiciesen ensayos clínicos con asignación aleatoria de los AC. En este tipo de estudios, el azar distribuye a las mujeres que tomarán o no los AC y por la ley de probabilidad ambos grupos serán iguales en todo menos en que unas consumen AC. Es un diseño muy robusto, pero requeriría seguimientos prolongados y la necesidad de incluir a decenas de miles de mujeres, ya que el cáncer de mama en mujeres menores de 50 años se presenta con una frecuencia de 1 caso por 10.000 mujeres y año. Por eso se consideró que no era factible este tipo de diseño. Un ensayo concluyente Sin embargo, a partir de la menopausia la frecuencia de este cáncer aumenta mucho y ha existido por parte de muchos profesionales la tendencia a reemplazar el descenso hormonal de la mujer con hormonas similares a las utilizadas en los AC. De hecho, a principios de los años 90, las hormonas sustitutivas en la menopausia eran el tratamiento farmacológico que más se prescribía en Estados Unidos. Resultaba, por tanto, más factible realizar un ensayo clínico con asignación al azar para este tratamiento. Hasta el año 2002 no se dispuso de los resultados del ensayo más importante (Women’s Health Initiative). Se estudiaron más de 16.000 mujeres, la mitad recibieron hormonas y la otra mitad no. Tuvo que detenerse el ensayo al observar un riesgo de cáncer de mama significativamente superior en quienes tomaban las hormonas. El riesgo de cáncer de mama fue un 26% superior con las hormonas que con placebo. Las hormonas también presentaron mayor riesgo de infarto de miocardio (un 29% más), trombosis cerebral (41% más) y embolia pulmonar (113% más). Menor fue, en cambio, el riesgo de fracturas osteoporóticas (reducción del 24%) y cáncer colorrectal (reducción del 37%). El saldo global fue claramente negativo e hizo cambiar radicalmente la práctica clínica. Hoy día el criterio médico mayoritario es prescindir de hormonas sustitutivas en la menopausia. Téngase en cuenta que la potencia de los estrógenos postmenopáusicos como tratamiento sustitutivo es unas 6 veces menor que la de los AC. Uso prolongado Parece bastante lógico pensar que una exposición prolongada a AC que contienen estrógenos elevará el riesgo de cáncer de mama. Las hormonas probablemente son promotoras y no inductoras del cáncer. Es bien conocido que una mayor exposición a estrógenos se acompaña de mayor riesgo. Así, las mujeres con menarquia precoz y menopausia tardía, que pasan más tiempo sometidas a influencia estrogénica, presentan mayores tasas de cáncer de mama. También es llamativa la observación sistemática de mayores tasas de este cáncer a medida que se extiende en un país el uso de AC. Los resultados de ensayos hormonales en la menopausia también apoyan que los AC favorecerán que se produzca cáncer de mama. Los AC incrementan además el riesgo de cáncer de cuello de útero. Saldo negativo Por otra parte, no hay ninguna duda que los AC reducen el riesgo de cáncer de ovario y también hay pruebas de que pueden reducir el de endometrio. Hay que resaltar que estos dos cánceres son más raros que el de mama. Una posible protección débil frente al riesgo de cáncer de colon (también menos frecuente que el de mama) no puede excluirse, pero hacen falta mejores estudios. El saldo global es pues desfavorable. De hecho, una nueva valoración de la OMS en 2005 confirmó la clasificación de los AC como carcinógenos demostrados. Además, las hormonas sustitutivas en la menopausia, que hasta entonces estaban clasificadas como posibles carcinógenos, pasaron a ser incluidas entre los agentes carcinógenos demostrados. La alternativa sin riesgos Muchas veces se ha aducido que, aunque los AC tengan todos estos efectos adversos, representarían un beneficio neto para la salud de la mujer porque previenen un embarazo que podría empeorar su salud o que simplemente no se desea, muchas veces por motivos muy razonables. La disyuntiva no es elegir entre AC o embarazo. Es preciso preguntarse antes si no hay otras opciones. Esto lleva a pensar en algo más natural. De hecho, los AC representan una intervención dirigida intencional y primariamente a impedir una función sana del cuerpo. En cambio, los métodos basados en el conocimiento de la fertilidad (Fertility Awareness Based) se dirigen a educar y capacitar para identificar el periodo del ciclo menstrual en que la mujer es fértil. En las evaluaciones más recientes de algunos de estos métodos (sintotérmico con doble chequeo) se ha demostrado que tienen alta efectividad (en condiciones reales, no sólo ideales) equiparable a la de los AC, como veremos en un próximo artículo. _______________________________ Miguel A. Martínez-González es catedrático de Medicina Preventiva y Salud Pública, Universidad de Navarra Miguel Delgado-Rodríguez es catedrático de Medicina Preventiva y Salud Pública, Universidad de Jaén En aras de la brevedad, se han obviado las referencias bibliográficas. Se pueden encontrar en www.unav.es/preventiva, dentro de “Temas de interés general”.

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