Más allá de la clonación terapéutica

Las grandes promesas de la medicina reparadora

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Más allá de la clonación terapéutica

La "clonación terapéutica", para obtener embriones humanos de los que extraer células madre (stem cells) genéticamente compatibles con el paciente, es presentada como la gran esperanza para restaurar tejidos dañados. En realidad, esta es solo una de las vías abiertas a la medicina reparadora, nueva técnica que promete proporcionar tratamientos a una amplia variedad de enfermedades que hoy no se pueden curar. El siguiente repaso de las investigaciones recientes permite comprobar que esta medicina del futuro tiene muchas posibilidades distintas de la clonación.

Desde hace tiempo es conocido que diversos tejidos y órganos humanos son capaces de autorrepararse o incluso de regenerarse. Emulando a esta capacidad biológica autorreparadora de los tejidos, se ha desarrollado la medicina regenerativa, que busca reparar los tejidos u órganos que fallan e incluso reconstruirlos como si fueran nuevos. Ampliando el concepto de medicina regenerativa se llega a la medicina reparadora, la cual, además de utilizar todas las modernas tecnologías de trasplantes por donación de órganos, se propone reparar los tejidos dañados utilizando mecanismos similares a los que de forma natural usa el organismo para este fin.

Células versátiles

La medicina reparadora se basa, en gran medida, en la utilización de células madre, que tienen la posibilidad de desarrollarse hacia células de su mismo tejido o de otros.

Existen distintos tipos de células madre:

— Totipotentes, capaces de generar células de cualquier tejido del organismo y también un individuo completo; únicamente tienen esta capacidad las células embrionarias primarias y las células germinales.

— Pluripotentes: proceden de la masa celular interna del blastocisto (embrión en la fase posterior a las primeras divisiones pero antes de la implantación en el útero), que posteriormente dará lugar a la placenta y otros tejidos necesarios para el desarrollo fetal; pueden dar lugar a cualquier tipo de célula del organismo, pero no pueden generar un embrión completo.

— Multipotentes: son células madre que se encuentran en los tejidos adultos; pueden dar lugar a distintas estirpes celulares de su propio tejido y también a células de otros tejidos distintos al suyo.

Tres recientes descubrimientos han marcado el desarrollo del conocimiento y utilización de las células madre, y han abierto el camino para su uso potencial en un amplio abanico de enfermedades.

El primero fue comprobar que las células madre de algunos órganos adultos mostraban mucha más plasticidad de lo que en principio se creía, pudiendo incluso transformarse en células madre multipotentes (Proc Natl Acad Sci USA 94: 4080, 1997; Science 279: 1528, 1998).

El segundo fue poder aislar y cultivar células madre embrionarias hasta hacer que se diferencien en células de una gran variedad de tejidos (Science 282: 1145, 1998; Proc Natl Acad Sci USA 95: 13726, 1998).

El tercero fue que las células madre se detectaron también en órganos tales como cerebro y músculo (Cell 96: 25, 1999; 96: 737, 1999; 97: 703, 1999), que previamente se creía que carecían de ellas y que por tanto no podían regenerarse.

La oveja "Dolly" cambia el panorama

Otro paso fundamental para poner en marcha la medicina reparadora fue el desarrollo de las técnicas de clonación, especialmente de mamíferos. El gran avance con la oveja Dolly (el primer mamífero clónico) fue que el material genético utilizado se obtuvo a partir de una célula adulta, en este caso de ubre de oveja, consiguiendo reprogramar su núcleo, hasta desdiferenciarlo y hacerlo útil para ser transferido a un ovocito de otra oveja y, tras un estímulo adecuado, conseguir la fecundación.

Esta técnica abría la posibilidad de crear embriones de mamíferos, incluso humanos, con el material genético obtenido de una célula adulta y de desarrollar, a partir de los embriones generados, cultivos de células o tejidos que pudieran ser posteriormente utilizados para trasplantarlos al donante del material genético. Con ello se posibilitaba la denominada clonación terapéutica.

Los proyectos de emplear embriones humanos como fuentes de tejidos suscitan un amplio debate ético. Por ello, uno de los aspectos más interesantes en relación con la medicina reparadora ha sido la búsqueda, en los dos últimos años, de procedimientos alternativos que no requieran el uso de embriones.

Para sistematizar nuestro estudio, se podría decir que la medicina reparadora puede dirigirse hacia dos grandes áreas: A) la reparación directa de tejidos o B) la creación de agrupaciones celulares, tejidos u órganos con finalidad de trasplante.

En el primer caso (A), la reparación de tejidos podría realizarse de diversas formas: A.1) por inclusión en el tejido lesionado de fracciones sanas del mismo tejido, generalmente de origen fetal; A.2) por inclusión, en el tejido dañado o en el torrente circulatorio del paciente, de células madre del mismo tejido; A.3) por inclusión en el tejido dañado de células madre embrionarias, de otro tejido o de cordón umbilical.

El segundo procedimiento (B) se puede llevar a cabo a partir del cultivo de células madre obtenidas de: B.1) embriones, B.2) cordón umbilical o B.3) tejido adulto.

Células que migran a su objetivo

El primer método (A.1) se emplea para tratar enfermos de parkinson, a los que se implantan células cerebrales procedentes de fetos abortados. Aparte de las objeciones éticas que suscita, el primer experimento controlado pone en duda la eficacia de esta técnica (ver servicio 39/01).

En cuanto a A.2, en diversas experiencias se ha comprobado que las células madre de un determinado tejido pueden unirse a ese mismo tejido dañado y desarrollarse hacia células adultas sanas, tanto cuando se inyectan directamente en el tejido, como cuando se introducen indirectamente a través del sistema circulatorio (Science 290: 1479, 2000). Por el momento, nadie conoce exactamente cuál es el mecanismo por el que las células madre introducidas a través del torrente circulatorio reconocen al tejido dañado y llegan hasta él; pero, sin duda, esta capacidad puede aprovecharse para reconstruir tejidos lesionados, o incluso para transportar diversos medicamentos hasta ellos.

En efecto, se ha comprobado que células madre nerviosas cultivadas se pueden trasplantar al sistema nervioso central, donde se diferencian hacia neuronas maduras (Nature 402: 390, 1999). Lo mismo se ha conseguido con células de músculo, que -transferidas a un tejido muscular dañado- se transforman en células musculares adultas sanas, fusionándose con las originales dañadas y regenerándolas (J Cell Biol 144: 1113, 1999).

Es este un campo en continuo desarrollo, como muestran diversas comunicaciones presentadas en el último Congreso de la Sociedad Americana de Ciencias Neurológicas (Nueva Orleans, septiembre de 2000). Así, Jeffrey Rothstein (Universidad Johns Hopkins), en un ensayo con ratones a los que se había provocado lesiones en la médula espinal parecidas a la esclerosis lateral amiotrófica de los humanos, logró aliviar la parálisis de los animales inyectando células madre en el líquido espinal. Resultados semejantes obtuvo Barbara Tate (Hospital Infantil de Boston) con ratas en las que se había inducido el alzheimer.

También se pueden usar células madre para transportar fármacos hasta tejidos enfermos o lesionados. Así se comprueba en unas recientes investigaciones de Karen Aboody, del Hospital Infantil de Boston (Proc Natl Acad Sci USA 97: 12846, 2000), en las que inserta en células madre un gen capaz de reducir tumores. Inyectando las células madre portadoras del gen en distintos lugares del cerebro de ratas, demuestra que esas células emigran hacia el tumor, lo rodean y eliminan un gran número de las células patológicas.

Apartir de tejidos adultos

Los experimentos recién citados emplean células madre del mismo tejido que, en cada caso, se trata de reparar. Resultados igualmente prometedores se han logrado con células madre embrionarias, adultas de otro tejido o de cordón umbilical (A.3).

En los dos últimos años se han realizado abundantes experiencias en este terreno. Algunas de las más recientes muestran las posibilidades de las células madre de sujetos adultos. Por ejemplo, dos ensayos en animales han comprobado que las células madre de médula ósea son capaces de convertirse en células de músculo cardiaco. La primera de estas investigaciones fue presentada por Ray Chan y su equipo (Universidad McGill de Montreal) en la 73 asamblea anual de la Asociación Americana del Corazón (Nueva Orleans, noviembre de 2000); la segunda, por científicos de los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos en la 42 reunión de la Sociedad Americana de Hematología (San Francisco, diciembre de 2000). Y en diciembre pasado se publican en Science dos trabajos que demuestran que células madre de médula ósea implantadas en animales de experimentación se pueden trasformar en neuronas, es decir, células nerviosas adultas (cr. Helen Blau et al., Science 290: 1775, 2000, y Eva Mezey et al., Science 290: 1779, 2000). Estos ensayos abren la posibilidad de que células de médula ósea, fáciles de obtener, puedan constituir una fuente alternativa de neuronas en pacientes con enfermedades neurodegenerativas o con lesiones del sistema nervioso central.

También en el último congreso de la Asociación Americana del Corazón, un equipo del hospital Bichet (París), dirigido por Philippe Menasche, presentó la primera experiencia clínica de trasplante autólogo (trasplante de células de un paciente a su propio organismo) de mioblastos (células musculares inmaduras), cultivados en laboratorio, en un paciente de 72 años con isquemia cardiaca. La situación clínica del enfermo mejoró objetivamente.

En fin, en todas las experiencias anteriores se demuestra la posibilidad de reprogramar células madre de tejidos adultos, que pueden ser inyectadas en distintos órganos, como corazón, músculos, hígado, pulmón o intestino, transformándose in situ en células de esos tejidos (Science 288: 1660, 2000).

Problemas de la clonación terapéutica

Para crear agrupaciones celulares, tejidos u órganos con finalidad de trasplante (B) se utilizan en general células madre de distintas fuentes, especialmente de embriones, cordón umbilical o tejido adulto, que posteriormente pueden transformarse en células adultas de su propio tejido o de otro. Los ensayos a partir de embriones humanos (B.1) comenzaron con dos trabajos, publicados en noviembre de 1988 por los equipos de los estadounidenses J.A. Thomson (Science 282: 1145, 1998) y J.D. Gearhart (Proc Natl Acad Sci USA 95: 13726, 1998). Ambos lograron obtener y cultivar células madre procedentes de embriones humanos en fase de blastocisto, en el primer caso, o de fetos abortados, en el segundo.

Pero el método más polémico es el que recurre a la llamada clonación terapéutica, a fin de generar embriones clónicos de los que obtener células que puedan cultivarse para conseguir células de otros tejidos. Con independencia de los reparos éticos que merece, la clonación terapéutica tiene otros problemas metodológicos, de los cuales no es el menor el de obtener suficientes óvulos humanos. Recordemos que para conseguir a Dolly se utilizaron varios cientos de óvulos de ovejas; como una mujer solo produce 400 óvulos en toda su vida fértil, es fácil deducir la escasez que habría, amén de la laboriosidad metodológica para obtenerlos. Por ello dos importantes empresas de biotecnología, Stem Cell Sciences y BioTransplant, estiman que este problema podría resolverse utilizando óvulos de animales, especialmente cerdos, filogenéticamente muy cercanos a los seres humanos.

Ya en 1998, científicos de Advanced Cell Technology comunicaron que habían clonado óvulos de vacas con material genético humano, consiguiendo un embrión que se dejó vivir solamente unos días. Basándose en esas experiencias, Stem Cell Sciencies comunicó en noviembre pasado que había realizado un experimento similar, pero utilizando óvulos de ratones. Para tratar de justificar éticamente su experimento, la empresa afirmó que los óvulos de ratones no aportaban material genético al híbrido, cosa no totalmente cierta, pues el 3-4% del material genético del nuevo ser proviene del ADN mitocondrial suministrado por los óvulos.

Primer paso hacia la creación de tejidos

Para evitar los problemas éticos dimanados de la utilización de células madre obtenidas de embriones se ha planteado la utilización de células madre procedentes de cordón umbilical (B.2) o de tejido adulto (B.3). Particular interés tiene este último método, por la mayor disponibilidad de esos tejidos. En este caso, se puede recurrir a tres fuentes: B.3.1) células madre de tejidos adultos, que después pueden generar células de su propio tejido o de otro; B.3.2) células somáticas adultas que se pueden desdiferenciar hasta células madre y después transformarse en células de su propio tejido o de otro; B.3.3) células somáticas adultas que directamente se pueden transformar en células de otros tejidos.

La posibilidad B.3.1 se basa en que muchos tejidos adultos (médula ósea, piel, intestino delgado...) mantienen células madre que son capaces de regenerar el propio tejido o diferenciarse en uno o más tipos de células maduras. Estas células se han utilizado con fines terapéuticos durante más de 40 años.

En efecto, el trasplante realizado con células madre de médula ósea del propio paciente o de médula ósea, sangre periférica o cordón umbilical de un dador sano y compatible inmunológicamente, se ha utilizado como medida terapéutica en enfermedades inmunológicas, fallos de la médula ósea y diversas enfermedades hematológicas, incluso talasemias.

Además, hace ya casi una década se pudo demostrar la posibilidad de transformar células madre de diversos tejidos en células de varios linajes de su mismo tipo, y desde 1997 se ha conseguido transformar células madre de algunos tejido en células de otros.

En cambio, la formación de órganos completos a partir de células madre aparece como una posibilidad mucho más remota, según comenta Michael Sefton (Universidad de Toronto), experto en estas materias (The Lancet 356: 1500, 2000). En general, cuando se cultivan células madre se obtiene una masa amorfa del nuevo tejido generado. Para intentar crear estructuras similares a los tejidos, que sería el primer paso para la creación de órganos nuevos, parece necesario que las células crezcan sobre un esqueleto de fibras. Es lo que intenta en Estados Unidos un equipo dirigido por Patrick Stayton, con un proyecto dirigido a conseguir tejido cardiaco humano.

Curar sin usar embriones

La siguiente posibilidad (B.3.2) es desdiferenciar células somáticas adultas para transformarlas en células madre, que puedan ser cultivadas para obtener células de su propio tejido o de otro. Ya se ha hecho un primer experimento: investigadores de la empresa PPL Therapeutics -los creadores de Dolly- han logrado convertir células de piel de vaca en células madre que, cultivadas, han dado células de músculo cardiaco (ver servicio 35/01).

Con respecto a la posibilidad de conseguir a partir de células somáticas adultas, sin transformarlas a células madre, células de otro tejido (B.3.3), también las experiencias son mínimas. Pero el 27 de febrero pasado, en la reunión de la Sociedad Americana de Investigación Ortopédica, celebrada en San Francisco, un equipo de la Universidad Duke, dirigido por Guilak y Erickson, presentó los resultados de un interesante trabajo.

Este grupo de investigadores ha logrado demostrar la posibilidad de obtener condrocitos (células de cartílago) a partir de adipocitos humanos (grasa) obtenidos de restos de liposucción. Además, también han conseguido cultivar estos condrocitos sobre una matriz tridimensional, obteniendo de esta forma una estructura similar al tejido cartilaginoso, lo que puede ser un paso de gigante para reparar lesiones de cartílagos utilizando grasa del propio paciente.

El objetivo de esta breve revisión era valorar los métodos de obtener células madre sin recurrir a embriones, dadas las dificultades éticas que presenta el uso de estos últimos. Como la finalidad de la clonación terapéutica es indudablemente positiva, pues se trata de obtener tejidos para trasplantes, con las grandes posibilidades clínicas que ello comporta, parece de especial interés conocer en qué medida se puede conseguir lo mismo de otra manera. Como se ha puesto de manifiesto en estas líneas, las posibilidades son amplias y, por tanto, es fundada la esperanza de encontrar caminos éticos asequibles para la medicina reparadora en los próximos años.

Justo AznarJusto Aznar es Jefe del Departamento de Biopatología Clínica en el Hospital La Fe (Valencia)._________________________Siglas de publicacionesØ Proc Natl Acad Sci USA: Proceedings of the National Academy of Sciences (Estados Unidos)Ø JCell Biol: Journal of Cell BiologyLos números de las referencias indican el volumen, la primera página del artículo y el año.Para saber másØ Una versión más amplia de este artículo está disponible en http://www.ctv.es/USERS/provida/providapress69.zip.Ø 114/00: Vicente Bellver Capella, Curar enfermedades sin utilizar embriones. Del mismo autor se puede consultar el libro ¿Clonar? Ética y derecho ante la clonación humana, Ed. Comares, Granada (2000), 199 págs. (ver servicio 52/00).Ø Academia Pontificia para la Vida, Declaración sobre la producción y uso científico y terapéutico de las células estaminales embrionarias humanas (25-VIII-2000). Se accede al texto, en seis idiomas (alemán, español, francés, inglés, italiano y portugués), desde la página http://www.vatican.va/roman_curia/pontifical_academies/acdlife/index_sp.htm. La misma Academia publicó en 1997 unas Reflexiones sobre la clonación (ver servicio 111/97).

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