En busca de células madre inducidas sin riesgos

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Estos son algunos de los trabajos recientes que investigan nuevas vías para explotar las posibilidades de la reprogramación celular evitando los efectos secundarios peligrosos.

Células casi limpias

Un equipo del Whitehead Institute, de Cambridge (Massachusetts), obtuvo células iPS en las que solo quedó un rastro mínimo de ADN vírico (cfr. Cell, 5-03-2009)1. Partieron de células epiteliales humanas y usaron como vectores unos virus de cierto tipo especial, que se integraron en el ADN de aquellas y las convirtieron en iPS. Después -esta es la novedad- añadieron una enzima llamada Cre-recombinasa, con la que el genoma vírico se desacopló de los cromosomas de las iPS. Comparadas con células madre embrionarias, resultó que conservaban un residuo muy pequeño del ADN de los virus. Esto supone un gran avance, pero no basta: hay que conseguir eliminar por completo la contaminación.

Las iPS así obtenidas proceden de células tomadas a cinco pacientes de parkinson, y después se las hizo diferenciarse en neuronas dopaminérgicas, las que fallan en esos enfermos. Estas células resultantes no se pueden usar con fines terapéuticos, pero servirán para investigar el parkinson.

Reprogramación sin genes

Parece más prometedor otro nuevo método para obtener iPS prescindiendo de virus y aun de ADN. Los genes que se insertan en células somáticas provocan la reprogramación desencadenando la síntesis de determinadas proteínas. ¿Se podría alcanzar el mismo efecto introduciendo directamente las proteínas? Sí: lo han conseguido el Prof. Sheng Ding y sus colegas del Scripps Research Institute, de la Jolla (California), y otros centros de investigación (cfr. Cell Stem Cell, 5-06-2009)2. El equipo empleó proteínas recombinantes producidas en laboratorio con ayuda de la famosa bacteria Escherichia coli. Es un procedimiento conocido desde hace más de 25 años, con el que se fabrica insulina humana y otras proteínas recombinantes.

Ding et al. tomaron fibroblastos (células de tejido conectivo) embrionarios de ratones, añadieron al medio de cultivo las proteínas recombinantes previamente producidas, y con gran paciencia probaron distintas mezclas hasta dar con la justa que convirtió las células originales en iPS (o, como se ha dado en llamarlas, piPS, con “p” de proteínas), sin ADN extraño.

Este método podría ser el primero en permitir el uso terapéutico de las células madre reprogramadas. Pero falta aún repetir el éxito partiendo de células extraídas de organismos adultos y en humanos.

Reprogramación sin células madre

Otra vía que se ha abierto para la medicina regenerativa recurre a la reprogramación, pero no a las células madre. El año pasado, Douglas Melton y su equipo del Harvard Stem Cell Institute convirtieron unas células diferenciadas en células de otro tipo, sin revertirlas primero al estado de células madre (cfr. Nature, 2-10-2008)3.

Estos investigadores trabajaron con ratones. Partieron de células exocrinas de páncreas, y mediante hibridación identificaron nueve factores de transcripción que operan en otras células pancreáticas, llamadas células β, las que producen insulina. (Los genes contienen las “instrucciones” para sintetizar proteínas; la transcripción es el proceso por el que se sintetiza una proteína según las correspondientes instrucciones genéticas.) Al transferir tres de esos factores a células exocrinas, alrededor de un quinto de ellas se transforman en células β inducidas, indiscernibles de las nacidas en el páncreas de modo natural. Todo esto se hizo in vivo, y los ratones diabéticos en los que se hizo la reprogramación celular mejoraron de su hiperglucemia, prueba de que las nuevas células segregaban insulina.

Este hallazgo está muy lejos de la práctica clínica, y es más bien de investigación básica. Los vectores con que se introdujeron los factores de transcripción son retrovirus, lo que prohíbe la aplicación del método en humanos. Pero, al demostrar la posibilidad de cambiar unas células adultas en otras de distinta clase, el experimento da pistas para hallar un modelo general para obtener por reprogramación células que se necesiten, de un modo más directo y rápido que pasar por células madre.

Terapia génica más reprogramación

La misma limitación -el uso de vectores víricos- presenta un reciente trabajo, hecho por Juan Carlos Izpisúa y su equipo del Centro de Medicina Regenerativa de Barcelona, que aparecerá próximamente en Nature (se puede consultar ya en Nature.com desde el 31-05-2009)4. En este caso, se combina la reprogramación celular con la terapia génica para curar (en ratones) la anemia de Fanconi, enfermedad hereditaria debida a una anomalía de algún gen entre 13 que pueden causarla. En los afectados, la médula ósea va perdiendo capacidad de producir glóbulos blancos y rojos, y con el tiempo aparecen fácilmente tumores de distintos tipos. El tratamiento actual consiste en trasplantes de células madre de un donante compatible, extraídas de médula o de sangre de cordón umbilical. Pero no es raro que los trasplantes acaben perdiendo eficacia y no basten para evitar la anemia o la aparición de tumores.

Izpisúa y sus colegas reprogramaron, mediante virus, células epiteliales de individuos enfermos, y en las iPS obtenidas corrigieron el defecto genético insertando -también con virus- la versión normal del gen. De esas células madre, ya sanas, se obtuvieron células hematopoyéticas (productoras de células sanguíneas) que, injertadas en ratones enfermos, empezaron a operar normalmente, y la anemia desapareció. Si algún día se lograra lo mismo sin emplear virus, la anemia de Fanconi dejaría de ser incurable.

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NOTAS

(1) Rudolf Jaenisch et al., “Parkinson’s Disease Patient-Derived Induced Pluripotent Stem Cells Free of Viral Reprogramming Factors”, Cell 136 (2009): 964-977.

(2) Sheng Ding et al., “Generation of Induced Pluripotent Stem Cells Using Recombinant Proteins”, Cell Stem Cell 4 (2009): 381-384.

(3) Douglas A. Melton et al., “In vivo reprogramming of adult pancreatic exocrine cells to bold β-cells”, Nature 455 (2008): 627-632.

(4) Juan Carlos Izpisúa Belmonte et al., “Disease-corrected haematopoietic progenitors from Fanconi anaemia induced pluripotent stem cells”, Nature.com, 31-05-2009 (doi:10.1038/nature08129).


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